Mesane Kanseri Tedavisinde Sistemik İmmünoterapi Nedir? Hangi Temele Dayanır?

İngilizce kısaltması PD-1 olan (Programmed Cell Death Protein-1) Türkçe karşılığı “Programlı Hücre Ölüm Proteini”dir. Yani bir hücre doğar fonksiyonlarını görür ve yaşlanır. Yaşlandığında veya fonksiyonsuz haline geldiğini ise vücudun bağışıklık sistemi hücreleri tarafından TCR (T Cell Reseptörleri) vasıtasıyla hücrelerde MHC bölgelerine bağlanır ve fonksiyonsuz hücreler yok edilir. Bu işleme “Apoptozis” denilmektedir. (Apoptozis: Poragmalı Hücre Ölümü demektir). İşte bu nokta bağışıklık sisteminin “immün kontrol noktası” (immune checkpoint) olarak adlandırılan mekanizmalarının önemli fonksiyon noktalarından birisidir. Bu mekanizmalar normal zamanda yine bağışıklık sistemini aşırı çalışmasını kontrol ederek otoimmün reaksiyonları önler.

İngilizce kıslatması PD-L1 olan (Programmed Death-Ligand 1) Türkçe karşılığı “Programlı Ölüm Bağlantı Bölgesi”dir. Yani T-lenfosit hücreleri hücrelerindeki PD-1 bölgesine bağlanır ve hücre T-lenfositlerin kendisini öldürmesini engeller. Yani T-lenfositlerini inaktive ederek, T hücrelere karşı kendisini korur. Kanser hücreleri de kendilerini korumak için PDL-1 bölgesi oluşturur ve T-lenfositlere bu yolla bağlanarak, T hücrelerinin kanser hücrelerini öldürmesini ve yok etmesini bloke eder. Böylece kanser hücreleri bu mekanizmaları kullanarak bağışıklık sisteminden kaçar (Şekil-1).

Burada T hücresi dediğimiz hücre T-lenfosit hücresidir. Vücudumuzdaki T lenfositlerin üretim ve olgunlaşma süreci biraz basamaklıdır:

1. Kemik İliği (Bone Marrow): Doğum Yeri

• Tüm kan hücreleri gibi T lenfositler de kemik iliğinde üretilir.
• Burada öncü hücreler (hematopoietik kök hücreler) T lenfosit öncülerini (pro-T hücreleri) oluşturur.

2. Timus (Thymus): Eğitim ve Olgunlaşma

• Kemik iliğinde üretilen öncü hücreler (Pro-T-cell) kana geçer ve Timusa göç eder.
• Timusta “pozitif” ve “negatif” seçimlerden geçerler:
  • Pozitif Seçim: Yalnızca MHC moleküllerini tanıyabilen T hücreleri yaşar.
  • Negatif Seçim: Vücudun kendi dokularına saldıracak (otoimmün) T hücreleri elimine edilir.
  • Bu süreç sonunda olgun, olgun etkin T lenfosit hücreleri ortaya çıkar.

3. Periferik Dolaşım: Görev Yeri

• Olgunlaşmış T lenfositler kana ve lenfatik sisteme geçerek vücudun savunma bölgelerinde yerleşirler.
  • Lenf düğümleri
  • Dalak,
  • Mukozal lenfoid dokular gibi organlarda bulunur.
• Bu bölgelerde vücuda yabancı nitelikte olan hücreler (mikroplar, kanser hücreleri gibi) tarafından taşınan antijenler taşıyan hücrelerle karşılaşınca bu T hücreleri aktive olurlar ve yabancı olarak algılanan bu hücrelere karşı bağışıklık yanıtı başlatırlar.

Özetle: T-lenfositlerin

Üretim yeri → kemik iliği,

Olgunlaşma yeri → timus,

Görev yeri → tüm vücutta lenfoid organlar ve dolaşım.

Özetle, T lenfositlerin temel görevi hücresel seviyedeki bağışıklığı yürütmektir: yani virüsle enfekte olmuş hücreleri, kanser hücrelerini tanıyıp yok ederler. PD-1 reseptörü de bu T lenfositlerin yüzeyinde bulunur ve onların aktivitesini “frenleyen” bir sinyal mekanizmasıdır.

PD-1 Nedir?

PD-1 (Programmed Cell Death Protein-1) –Programlı Hücre Ölüm Proteini–

• T-lenfosit üzerinde anten görevi gören bir reseptördür: T hücrelerinin (bağışıklık hücreleri) yüzeyinde bulunur.
• Görevi: T hücre aktivitesini frenlemektir. Böylece herhangi bir uyarana karşı bağışıklık yanıtı aşırıya kaçmaz ve ölçülü kalır. Ayrıca sağlıklı dokular zarar görmez.
• Fizyolojik rolü: Enfeksiyon sonrası aşırı iltihabi reaksiyon oluşumunu frenlemek ve bu bağışıklık hücrelerinin vücudun kendi normal çalışan hücre ve dokularına karşı bağışıklık reaksiyonları geliştirmesini (buna otoimmünite diyoruz) engellemektir.

PDL-1 Nedir?

PD-L1 (Programmed Death-Ligand 1) –Programlı Hücre Ölüm Bağlacı-

• Bir bağlanma aracıdır (ligant): Birçok hücre tipinde, özellikle de tümör hücrelerinde bulunabilir.
• PD-1 reseptörüne bağlanarak T hücresine “dur” sinyali gönderir.
• Sonuç: T hücresi aktive olamaz ve inaktif kalır. Böylelikle PDL-1 bağı olan hücreyi öldürecek reaksiyonları başlatamaz. Kanser olgularında kanser hücresi salgılar ve T-lenfosit bu hücreye saldırıp onu öldürecek işlemleri başlatamaz. Yani kanser hücresine karşı bağışıklık baskılanır (Şekil-1).

Klinik Önemi

• Kanser hücreleri PD-L1 üretimini artırarak bağışıklık sisteminden kaçar.
• İmmün kontrol noktası inhibitörleri (ör. nivolumab, pembrolizumab) PD-1 veya PD-L1’i bloke eder.
• Böylece T hücreleri yeniden aktive olur ve tümör hücrelerine saldırabilir.
• Bu tedavi özellikle akciğer kanseri, melanom, böbrek kanseri, mesane kanseri ve bazı prostat kanseri alt tiplerinde kullanılır.

PD-L1 ile ilgili genetik ve moleküler değişiklikler, hem biyolojik davranış hem de immünoterapiye yanıt açısından, tümör dokusunda önemli olabilir.

İmmünoterapi Etkinliği Önceden Ölçülebilir mi?

PD-L1 Ekspresyonu ve İmmünoterapi Yanıtı

• Bu tedavilerde klinikte bakılan şey genetik mutasyon değil, PD-L1 salgılanma düzeyidir
• Yüksek PD-L1 salgılanması genelde anti-PD-1/PD-L1 tedavilerine (pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab vb.) daha iyi yanıt ile alakalıdır.
• Ancak PDL-1 salgı fazlalığı tek başına yeterli biyolojik ölçüt değildir; bazı düşük salgılanma görülen tümörler de nadire de olsa immünoterapiye yanıt verebilir.

PD-1 Mutasyonları

• PD-1 reseptör genindeki mutasyonlar nadirdir.
• Daha çok otoimmün sendromlar veya immün yetmezlik ile ilişkili olarak literatürde tanımlanmıştır.
• Kanser bağlamında klinik rutinde PD-1 mutasyonu bakılmaz.

Diğer Biyobelirteçlerle Kombinasyon

• PD-L1 düzeyine ek olarak TMB (Tümör Mutasyon Yükü) ve MSI-H/dMMR durumları immünoterapi yanıtını öngörmede kullanılabilir.
• Özellikle yüksek TMB veya MSI-H tümörlerde PD-L1 salınımı düşük olsa bile yanıt alınabilir.

Klinikte PD-L1 ekspresyonu, immünoterapi kararını yönlendiren en önemli biyolojik belirteçlerden biridir. “En ideal” düzey aslında tedaviye başlamak için eşik değere bağlıdır ve tümör tipine göre değişir.

PD-1 ve PD-L1 Nerede ve Nasıl Bakılır?

PD-1 / PD-L1 değerlendirmesi tümör dokusunda yapılır.

PD-L1 testi genellikle:

• Biyopsi materyali (iğne biyopsisi veya cerrahi çıkartılan dokuda)
• Sitoloji materyali (bazı akciğer kanseri vakalarında)

Her zaman mümkünse asıl tümör dokusu veya güncel metastatik odak tercih edilir.

PD-L1: Asıl Biyomarker

Tümör dokusunda immünohistokimya boyama yöntemi ile bakılır.

Değerlendirilen iki ana hücre tipi

• PDL-1 pozitif boyanan tümör hücreleri sayılarak tümör hücre oranı (TPS = Tumor Proportion Score: sadece PDL-1 boyanmış tümör hücreleri sayılır)
• PDL-1 boyanan tümör hücreleri ve beraberinde var olan immün hücreler sayılır (CPS = Combined Positive Score: tümör hücreleri + bağışıklık hücrelerinin hepsi sayılır)
• Patolog, boyalı preparatta PD-L1 pozitif hücre oranını raporlar.
• Sonuç tedavi kararını yönlendirir (ör. pembrolizumab monoterapi için TPS ≥ 50% olması tedaviye olumlu yanıt beklentisi sağlar).

PD-1: Daha Çok Araştırma / Akademik Kullanım

• PD-1 esasen T lenfositlerin yüzeyinde bulunan bir reseptördür.
• Klinik rutinde PD-1 ekspresyonu çok nadiren ölçülür; çünkü:
  • PD-1 ekspresyonu bağışıklık hücresinde değişken olabilir.
  • PD-L1 ekspresyonu tedavi yanıtı için daha güçlü biyolojik belirteç olarak kabul edilir.
• PD-1 ekspresyonu daha çok araştırma çalışmaları için raporlanır.

PD-L1 Ekspresyonu ve Yanıt İlişkisi

1. Ölçüm Yöntemi

• Raporlama genelde iki şekilde yapılır:TPS (Tumor Proportion Score): Tümör hücrelerinin yüzdesi.
• CPS (Combined Positive Score): PDL-1 boyanan tümör hücresi + immün hücrelerinin tüm hücrelere oranı.

İmmünohistokimyasal boyama ile patoloji laboratuarında tümör dokusunda inceleme yapılır (Şekil-6)

TPS (Tümör Proportion Score) Nedir?

Tanım:
Tümör dokusundaki PD-L1 pozitif boyanan tümör hücrelerinin yüzdesidir.
(Sadece tümör hücrelerinin membran boyanması dikkate alınır, immün hücreler hesaba katılmaz.)

TPS (%) = (PDL-1 pozitif boyanan hücre sayısı / Toplam hücre sayısı) x 100

(Şekil-6)

• Örnek:
  100 tümör hücresinden 60’ı PD-L1 pozitifse, TPS = %60 ‘dir.
• TPS özellikle akciğer kanseri (NSCLC) tedavi seçiminde kritik rol oynar.
• Diğer kanser türlerinde genellikle CPS (Combined Positive Score) kullanılır (tümör + immün hücre boyanmasını birlikte değerlendirir).

CPS, Combined Positive Score’un kısaltmasıdır ve PD-L1 değerlendirmesinde özellikle mide, baş-boyun, serviks ve mesane kanserlerinde kullanılan bir skorlama yöntemidir.

CPS (Combined Positive Score) Nedir?

Tanım:
CPS, tümör hücreleri ve tümör mikroçevresindeki belirli immün hücrelerde (lenfosit ve makrofajlar) pozitif PD-L1 boyanmayı birlikte dikkate alan bir skordur (Şekil-6).

Amaç: Bu şoklama ile sadece tümör hücrelerini değil, tümör çevresindeki immün aktiviteyi de hesaba katarak daha bütüncül bir PD-L1 değerlendirmesi yapmaktadır.

CPS=

[(PDL-1 boyanan hücre sayısı + Lenfosit sayısı + Makrofaj sayısı) / Toplam hücre ]x100

Hesaplama Örneği:

• 100 tümör hücresi var
• 20’si PD-L1 pozitif
• Çevrede 10 pozitif lenfosit + 5 pozitif makrofaj var
• CPS = (20+10+5) / 100 × 100 = 35

CPS ≥ 1: Genellikle immünoterapiden fayda görebilecek grup.

CPS ≥ 10 veya 20: Daha güçlü endikasyon, tek ajan immünoterapi seçeneği doğar.

CPS yüksekliği sağ kalım ve yanıt oranlarını artırır (özellikle pembrolizumab çalışmalarında gösterildi).

“İdeal” Ekspresyon

• TPS ≥ 50% (veya CPS ≥ 20) genellikle en iyi yanıtı veren gruptur.
• Ancak “ideal” tek başına PD-L1’in yüksek olması değildir:
  • Tümör mutasyon yükü (TMB) yüksekse PD-L1 düşük bile olsa yanıt görülebilir.
  • Mikrosatellit instabilitesi (MSI-H/dMMR) varsa immünoterapi yanıtı çok yüksektir.
  • Ürotelyal Kanserlerde CPS >10 yanıt oranı %20-30 olup, daha da yüksek CPS oranlarında yanıt oranları daha da artmaktadır.

Klinik Özet

• Yüksek PD-L1 (≥50% TPS veya ≥20 CPS): en yüksek yanıt ve en çok tercih edilen hasta grubu.
• Orta/Düşük PD-L1 (1-49%): kombine immünoterapi veya immünoterapi + kemoterapi ile anlamlı fayda görülebilir.
• Negatif PD-L1: tek başına immünoterapi genellikle etkisizdir (istisnalar hariç, MSI-H/TMB-yüksek tümörler gibi).

Ürotelyal kanserlerde, CPS >10 ise, Atezolizumab veya Pembrolizumab monoterapisi, özellikle Cis-platin verilemeyen ya da uygun olmayan hastalarda verilir.

• Yüksek PD-L1 ekspresyonu → tek ajan immünoterapi
  • Daha az toksisite
  • Kemoterapisiz seçenek
  • Özellikle performans durumu düşük hastalarda avantajlı
• Düşük/Orta PD-L1 → kombinasyon (immünoterapi + kemoterapi) genelde daha iyi yanıt sağlar.

En Sık Kullanılan İlaçlar (Şekil-7)

• Anti-PD-1: Pembrolizumab, Nivolumab, Cemiplimab
• Anti-PD-L1: Atezolizumab, Durvalumab, Avelumab

Prof. Dr. Tibet Erdoğru

Üroloji

Üro-Klinik İstanbul