Mesane Kanseri Tedavisinde Enfortumab vedotin –

Günümüzde ADC yani İngilizce açık adı ile Antibody Drug Conjugate, Türkçe karşılığı ile Antikor İlaç Bileşenleri, kanser tedavisinde devrim niteliğinde hedefe yönelik tedavilerden birisidir.

ADC (Antibody Drug Conjugate) Nedir?

ADC 3 ana bileşenden oluşur;

Antikor (Monoklonal Antikor, mAb) Kanser hücresinin yüzeyinde bulunan özel hedef proteini (antijeni) tanır. (Antikor bağışıklık sistemindeki B lenfositleri tarafından üretilen, belirli bir antijeni -bu antijen bir virüs, bakteri, toksin olabilir- özgül olarak tanıyıp bağlanan ve “Y” şeklinde olan bir savunma proteinidir).

Sitotoksik ilaç: Hücre içine girdiğinde kanser hücresini öldüren çok güçlü kemoterapötik ajandır. Buradaki sitotoksik ilaç genellikle klasik kemoterapiden 100-1000 kat daha güçlüdür.

Bağlayıcı (Linker): Antikor ile ilacı birbirine bağlar. Bu bağlantı kan dolaşımı içinde stabildir. Yani parçalanmaz. Ancak bu yapı kanser hücresinin zarının aşıp, içine girince parçalanır ve serbest kalan ilaç hücreyi öldürür.

ADC Nasıl Çalışır?

Kanser tedavisinde günümüzde çok etkin şekilde kullanılmaya başlayan hedef tedavisi ya da akıllı ilaç denilen bu maddeler, 4 basamak ile işlev görür.

Hedefleme: Antikor, tümör hücresinin yüzeyindeki belirli antijene bağlanır. Bu antijen mesane kanserindeki ürotelyel kanser hücrelerinin üzerinde olan Nektin-4 denilen bir maddedir. Nektin-4 yanında HER2, Trop-2 gibi başka antijenlerde bulunabilir (Şekil-1)

Şekil-1: Hücre yüzeyindeki antijene özel hazırlanan antikor ve buna bağlı sitotoksik ilaç bağlanır

İçeri Alınma: Buna Bioloji dilinde “Endositoz” denir. Bu ADC kompleksi hücre içine Endositoz ile girer (Şekil-2 ve Şekil-3).

Şekil-2: Antikor ve antijen bağlantısı endositoz ile hücre içine alınmaya başlar.

Şekil-3: Lizozom bölgesinde ilaç antikordan ayrılmaya başlar

Serbestleşme: Bağlayıcı (Linker) kanser hücresi içindeki koşullarda çözünür ve yük salınır (Şekil-4)

Şekil-4: Sitotoksik ilaç lizozomdan sitoplazma içine serbestlenir. Mikrotübül yapısını etkiler

Öldürme: Yük mikrotübül inhibitörleri (Vedotinler gibi) ya da DNA hasarlayıcı (topoizomeraz-1 inhibitörü, Duokarmisin ve benzeri gibi= olarak hücreyi öldürür (Şekil-4). Bazı yükler yani ilaçlar , stand-by etki ile komşu kanser hücrelerini de etkileyebilir.

Şekil-5: Hücre mitoz çoğalması duraklatılır ve öldürülerek parçalanır

ADC ile kanser tedavisinin en önemli avantajları: Hedefe yönelik yüksek etkinlik olması yanında sistemik yan etkisi ve toksisitesi nispeten düşüktür. Dezavantajları ise, eğer bağlandığı hedef antijeni normal hücrelerde de varsa, ilaçlar bu normal hücreleri ve normal dokuları etkileyeceği için toksisite ve yan etkileri artabilir.

Örnek ADC’ler ve kullanıldığı kanserler;

Transtuzumab emtansine (T-DM1): HER2 (+) olan meme kanserinde

Transtuzumab derukstekan (T-DXd): HER2 (+) /HER(2) düşük meme kanserinde ve mide kanserinde

Enfortumab vedotin (EV): Nektin-4 hedefli, ürotelial mesane kanserinde

Sacituzumab govitecan: Trop-2 hedefli, Üçlü negatif meme kanseri ve ürotelial mesane kanserinde

Brentuximab vedatin: Hodgkin lenfomada

Hedef ilaç seçimindeki en önemli kriterler,

Hedef maddenin yüksek, normal doku hücrelerinde düşük olması.

Mesane kanserinde uygulanan Enfortumab vedotin için bu Nektin-4 salınımının kanserli hücre yüzeyinde yüksek, normal dokuların hücrelerinde düşük olmasını gerektirir. Nektin-4 antijenine bağlanan ADC yani antikor kompleksinin hızlı şekilde hücre içine alınması gerekir (Şekil-6).

Kanser hücrelerinin çevresindeki bağlantıların uygun şekilde yıkılması gerekir.

Şekil-6: Enfortumab vedotin isimli ADC, kanser hücresinin yüzeyindeki Nektin-4’e bağlanır.

Nektin-4 Nedir?

Nektin-4, ürotelial mesane ve üst üriner sistem (üreter, pelvis renalis) kanserlerinde sıklıkla kanser hücresi tarafından salgılanan ve hücre yüzeyinde bulunan bir adezyon (yapışma) proteinidir (Şekil-7). İdrar kesesi, böbreklerdeki toplayıcı havuzlar ve idrarı idrar kesesine taşıyan üreterlerin içini döşeyen epitel zar tabakası aynıdır ve üroepitel ya da ürotelium denilmektedir. Buradan kaynaklanan ürotelial kanserlerde Nektin-4 varlığı çok yaygındır. Yapılan araştırmalarda mesane, üreter ve pelvis renalis bölgelerindeki ürotelial kanserlerde Nektin-4 salgılanma oranının %80 ve üzerinde olduğu tespit edilmiştir.

Ürotelial kanserlerin, mikropapiller gibi bazı alt varyantlarında daha yüksek, sarkomatoid varyantından daha düşük oranda olduğu belirtilmektedir.

ADC’lerden birisi olan Enfortumab vedotin’in Nektin-4’e bağlandığı ve bunun üzerinden hücreye girdiği bilinmektedir. (Şekil-8)

Şekil-8: Nektin-4’ün hücre yüzeyindeki şekli

Enfortumab Vedotin (EV) Nedir?

Enfortumab vedotin üzerinde MonoMetil Auristatin-E (MMAE) isimli sitotoksik ilaç olan bir ADC’dir. Bu sitotoksik ilaç ile antikor, bir bağlayıcı vasıtasıyla birbirine bağlıdır (Şekil-9).

Mesane kanseri tedavisinden kullanılmaya başlanan antikor ilaç bileşenlerinden (ADC) birisidir. Kanser hücresinin salgıladığı hücrenin yüzeyinde olan Nektin-4’e bağlanır (Şekil-10).

Şekil-9: EV’de MMAE yı antikora bağlayan bir bağlayıcı alan vardır. Bu maddenin stabilizasyonunu sağlar ve zamanı gelince uygun şekilde ilacın serbest kalmasından da görevlidir.

Bu bağlantı sonrasında Nektin-4/EV kompleksi hücre içine alınır (endositoz). Hücre içine alındıktan sonra hızla hücredeki lizozomlara geçirilir ve EV’ye bağlı olan ilaç kısmı olan MonoMetil Auristatin-E (MMAE), serbest kalarak hücre içine salgılanır (Şekil-10). Hücre içine alınan ADC lizozomlarda bağlantı bölümlerinden ayrılır (Şekil-11) ve MMAE serbest kalarak sitoplazmaya aktarılır. Bu toksik madde sitoplazmada mikrotübüllere bağlanır ve kanserin mitoz bölünmesinin M fazı engellenir ve sonucunda da kanser hücreleri öldürülür.

Şekil-10: Enfortumab vedotin, hücre yüzeyindeki Nektin-4’e bağlanır.

Şekil-11: Hücre içine alındıktan sonra sitoplazmaya salınan ve hücreyi öldüren asıl ilaç (MMAE) bölümü

Enfortumab vedotin ülkemizde Pancev ismi ile satılmaktadır.

İleri evre mesane kanseri olgularında Akıllı İlaç ve İmmünoterapi kombinasyonu olarak

Enfortumab vedotin (Pancev 12.5 mg/kg, 1-8 ve 21. günlerde verilerek bir siklüs olarak uygulanır) ve Pembrolizumab (Keytruda 200 mg) ile kombine edilerek kullanılır.

Günümüzde Cisplatin-Gemcitabin kemoterapisi alamayan ya da bunlara yanıt alamamış olgularda verilmektedir. Ancak birinci basamak tedavi olarak da verilmeye başlanmıştır.

Prof. Dr. Tibet Erdoğru

Üroloji

ÜroKlinik – İstanbul