Tirozin Kinaz enzimlerini anlamak için tümör hücreleri tarafından yeni damar oluşumunu (Anjiogenez) tetikleyen sistem hakkında bilgi edinmek yerinde olacaktır.

Tümör ve Anjiogenez ilişkisi:

Anjiogenez, mevcut damarlardan yeni kılcal damarların oluşma sürecidir. Normalde bu süreç anne karnındaki embriyonik gelişme sırasında, yaranın iyileşmesinde, kadınlarda üreme döngüsü gibi normal fizyolojik durumlarda görülen, kontrollü bir fonksiyondur. Ancak tümör gelişiminde (Tümörogenez) bu mekanizma patolojik hale gelir ve tümörün büyüyebilmesi ve yayılabilmesi (metastaz yapabilmesi) için zorunludur (Şekil-1).

Tümörün Anjiogenik Anahtarı buna İngilizce’de “Angiogenic Switch” denilmektedir. Tümör hücreleri belirli bir büyüklüğe eriştiğinde (yaklaşık 1-2 mm³) artık mevcut damar yapısının sağladığı difüzyonla oksijen ve besin alamaz duruma gelir. Bu nedenle tümör hücreleri oksijen açlığı çeker buna hipoksi denir. Hipoksik duruma düşen tümör hücreleri, akıllı bir yaklaşımla daha fazla oksijen sağlayacak kanın bulunduğu ortama gelmesi için yeni kılcal damarlar oluşturmayı uyaran Anjiogenik Faktörleri salgılamaya başlar (Şekil-2). İşte bu olaya “Anjiogenik Anahtarın Açılması” denir.

Şekil-2: Anjiogenik Anahtarın Açılması (AAA)

Tümör hücrelerinin sentezleri başlıca Anjiogenez Faktörleri

VEGF (Vasküler Endotelyal Gelişim Faktörü): En güçlü yeni damar oluşumunu uyara faktördür. Hipoksiye yanıt olarak HIF-1α (Hypoxia Inducible Factor-1α) uyarısı ile salgılanır. Damar içini döşeyen “Endotel” hücrelerinin çoğalması, damar dışına doğru çıkıntı yapması ve yeni kılcal damarlara doğru tomurcuklamasını sağlar (Şekil-3).

Şekil-3: Tümörün salgıladığı VEGF yeni damarların oluşumunu ve tümörün büyümesini sağlar

FGF (Fibroblast Gelişim Faktörü): Endotel hücrelerini aktive eder ve damarın duvarını yapan Bazal Membranı yıkan ve Endotel hücrelerinin tomurcuklanmasını sağlayan protez (yıkım )enzimlerinin salınımını arttırır (Şekil-4). VEGF ile sinerji etki gösterir.
PDGF (Tromobositten Türetilmiş Gelişim Faktörü): Yeni oluşmaya başlayan endotel tomurcuklarının etrafının saran ve aslen damarın kas duvarını yapan perisi ve düz kas hücrelerinin, buraya yerleşmesini sağlar. Damarların olgunlaşmasını sağlar (Şeki-4).
Anjiopoetin-1 ve Anjipoetin-2: Damarların stabilitesini ve yeniden modellenmesini sağlayan proteinlerdir. Anjiopoetin-1 damarları stabilize ederken, Anjiopoetin-2 mevcut damaların destabilizasyonu yoluyla VEGF etkisini kolaylaştırır.
TGF-β (Tümör Gelişim Faktörü-β), IL-8, (İnterlökin-8) MMP (Matriks Metallo Proteazlar): Damarın en dış tabakası olan ekstrasellüler matriksi parçalayarak endotel hücrelerinin yeni damar tomurcukları oluşturmasını kolaylaştırır.

Şekil-4: Anjiogenik Faktörlerin etkisi ile damarlarda tomurcuklanma ve sonrasında yeni kılcal damar gelişimi

Neo-Anjiogenez Aşamaları:

Hipoksi ve HIF-1α aktivasyonu
VEGF başta olmak üzere diğer büyüme faktörlerinin salınımı
MMP’ler aracılığıyla damar bazal membranının yıkımı
Endotel hücrelerinin çoğalması ve yıkılan damar duvarından dışarıya doğru tomurcuklanması ve bu tomurcuğun içine doğru büyümesi ile yeni kılcal damarın lümeninin gelişimi
Yeni kılacak damar yapılarının olgunlaşması (PDGF ve Ang-1 etkisiyle)

Bu yeni oluşan damarlar genellikle düzensiz, damarın içindeki serum ve yapıları kolaylıkla damar dışına sızdırabilen, fonksiyonel olarak anormal yapıda damarlardır. Bu anormal yapısı, tümörün mikroskobik çevresinde hipoksi ve asil oluşumunu arttırarak, büyüme, gelişme ve yayılma döngüsünü güçlendirir.

Klinik önemi kanserin anjiogenezi tümörün büyümesinin ve kanserin metastaz oluşturarak yayılmasının temel ön koşuludur (Şekil-5a, Şekil-5b)

Şekil-5a: Sağ böbrek üstünde yeni gelişen damar ağı ile kanser kitlesinin büyümesini gösteren böbrek anjiografisi

Şekil-5b: Arter ve ven fazındaki sol böbrek anjiografisindeki sol böbrek üst bölgesinde yer alan kitlenin anjiogenetik artar görüntüsü ve ven fazındaki damar yoğunluğu

Tirozin Kinaz (TK) Nedir?

Tirozin kinazlar, hücrelerin yüzey kısmında veya içinde bulunan enzimlerdir. Görevleri, hücreye dışarıdan gelen “büyüme sinyalleri”ni alıp hücre içine aktarmaktır. Yani hücre içi sinyal iletiminde kritik rol oynayan enzimlerdir. Bu “büyüme sinyalleri” sayesinde hücre

- Bölünür ve Çoğalır
- Hücrelerin göç etmesi sağlanır
- Yeni damar yapıları oluşur (Anjiogenez)
- Hücrenin kendisi hayatta kalır (programlı ölüm olan apoptozdan korunur)

Hücreye gelen sinyaller, Tirozin Kinaz (TK) ile hücre içine iletilince hücre içinde ATP denilen enerji verici bir maddeden alınan bir fosfat grubu ile “Fosforilasyon” denilen bir reaksiyon başlar ve buradan alınan bir fosfat tirozin aminoasitlerine eklenir. Fosforilasyon ile hedef proteinin şeklini ve işlevini değiştirerek hücre içinde “aç-kapa düğmesi” gibi çalışmaya başlar (Şekil-6)

Şekil-6: Tirozin Kinaz reseptörünün uyarılması ile Fosforilasyon başlar ve hücredeki değişimin tetiklenir.

Kanser ile ilişkisi,

Normalde oldukça sıkı şekilde kontrol edilen bu süreç, mutasyon denilen yapı bozuklukları veya TK’ın aşırı miktarda aktive olması ile bu kontrol süreci bozulduğunda kontrolsüz hücre büyümesine ve çoğalmasına neden olur. Bu nedenle kanser hücrelerinde de artmış olan Tirozin Kinaz’ların baskılanması ve bu sayede kanserin büyümesinin önlenmesi ve kanser hücresinin kontrolsüz yaşamasının önüne geçilerek hastalığın kontrol edilebildiği kanser tedavisi hedeflenmektedir.

Bunu, Ttirozin Kinaz İinhibitörleri (TKİ) yapmaktadır. TKİ’leri TK reseptörü veya hücre içi kinazların ATP bağlanma bölgesine bağlanarak fosforilasyonu yani ATP’den fosfat alınımını engeller. Böylece hücre içinde kontrolsüz büyüme sinyalleri kesileceğinden, tümörün büyümesi ve çoğalmasının engellenmesi amaçlanır.

VEGF ve Böbrek Kanseri İlişkisi

Damar Endotel Gelişim Faktörü (Vascular Endothelial Growth Factor – VEGF), kanser hücreleri tarafından salgılanan çok güçlü bir yeni damarları yapıcı, yeni damar yolları açıcı protein yapısında olan bir maddedir (Şekil-3).

En sık görülen böbrek kanseri Berrak Hücreli Kanser (Clear Cell Cancer) tipidir. Bu kanser hücreleri VHL gen mutasyonu taşımaktadır. (VHL: von Hippel Lİndau isminin kısaltmasıdır).

Kanser hücreleri kontrolsüz çoğalmak ve hızlı yayılmak için, normal hücreden daha fazla enerjiye ihtiyaç duyarlar ve yüksek miktarda oksijen kullanırlar. Normal hücreye göre yapılmış damarsal yapılarla sağlanan oksijen kanser hücrelerine yeterli gelmez. Yani kanser hücreleri, aşırı çalıştıkları için, oksijen açlığı çekerler. Buna reaksiyon olarak kanser hücreleri hipoksi (oksijen azlığı demektir) yani oksijen ihtiyacı faktörü denen bir maddeyi salgılar. Bu madde etkisiyle damar duvarlarındaki yapılar uyarılır ve yeni damarlar gelişmeye başlar. Böylece kanser hücreleri kendisine yeni damar yolları açarak, daha fazla kan ve dolayısıyla oksijen gelmesini sağlar. İhtiyacı olan oksijeni alıp, daha fazla ve daha hızla çoğalmaya devam eder. Çünkü anarşik özellikte çoğalan kanser hücrelerinin sınırsız oksijene ve enerjiye ihtiyacı vardır.

von Hippel Lindau geni normalde kanser hücreleri tarafından üretilen bu “Hipoksi Uyarıcı Faktör“ proteinini parçalar.

Berrak hücreli kanser yapısında olan böbrek tümörleri çoğunlukla VHL geni mutasyonu taşır. Bu mutasyon nedeniyle VHL artık HUF yani Hipoksi Uyarıcı Faktörü (Ingilizce HIF) parçalayamaz. HIF devamlı aktif kalır. Bunun uyarıları sonucunda da damarda VEGF yapımı artar. VEGF de Türkçe karşılığı olarak “Damarsal Endotel Gelişim Faktörü” demektir. Tümörün daha hızla yayılması ve büyümesi için yeni damar yolları açılır. Kanser bölgesine daha fazla kan ve dolayısıyla oksijen gelir. Bu sayede kanser hücreleri hızla çoğalır ve yayılır. Böbrek tümörleri bu nedenle yoğun damar ağına sahiptir ve çok kanlanan tümörlerdir.

Tirozin Kinaz İnhibitörleri (TKİ) Nedir?

Yukarıda da kısaca vurgulandığı gibi, TKİ’leri Tirozin Kinaz reseptörlerini bloke eder ve bu enzimlerin ATP (Adenozin TriFosfat) bağlanma bölgelerini bloke ederek, aktivasyonlarının engeller. Bunun sonucunda da

- Tümör hücrelerine büyüme sinyali gitmez
- Yeni damar oluşumu azalır ve kanser hücreleri oksijen açlığına girer
- Kanser hücreleri büyüyemez ve zamanla ölmeye başlar.

Tirozin Kinaz İnhibitörleri birçok kanser tedavisinde kullanılır:

Kanser Tipi TKİ ismi Hedef Kinaz Reseptörü

Böbrek KanseriSunitinib, Pazopanib, AxitinibVEGF-R, PDGF-R

Akciğer Kanseri Erlotinib, Gefitinib, Osimertinib EGF-R

Karaciğer Kanseri Sorafenib, Lenvatinib VEGF-R, RAF, FGF-R

TKİ’lerine hedef ilaçları da denilmektedir. Nedeni sunduğu avantajdan kaynaklanmaktadır. Özellikle yeni damar oluşumunu engelleyerek tümörün beslenmesini bozdukları ve Hedefe yönelik çalıştıkları için klasik kemoterapiye göre daha az yan etki yapmaktadırlar. Ayrıca ağızdan alınan tabletler şeklinde tedavi uygulandığı için hastalar çok daha rahat etmektedir.

Şekil-7: Tirozin Kinaz İnhibitörleri ve Anti-Anjiogenik ilaçlar

İleri Evre Böbrek Kanseri Tedavisinde Tirozin Kinaz İnhibitörleri:

Böbrek kanserlerinde tümörün büyüklüğüne ve yayıldığı dokulara göre 4 evre bulunmaktadır (Şekil-8).

Evre 1-2 böbrek kanserlerinde altın standard tedavi Robotik Cerrahi ile Nefron Koruyucu Tümör Eksizyonu (Parsiyel Nefrektomi) dediğimiz tümörlü kısmın çıkartılarak sağlam böbrek dokusunun korunmasıdır (Şekil-9). Evre-2 tümörlerin bir bölümünde ve Evre-3 böbrek kanserinde ise kanserli böbreğin tamamen çıkartıldığı Robotik ya da Laparoskopik Radikal Nefrektomi en güncel cerrahi tedavidir. Günümüzde özellikle metastatik veya ileri evre böbrek kanserlerinin ( Böbrek Hücreli Kanser, Renal Cell Carcinoma) tedavisinde Tirozin Kinaz İnhibitörleri artık ana tedavi basamağı haline gelmiştir.

Şekil-9: Robotik cerrahi ile böbrek kanseri kitlesinin normal böbrek bölümü korunarak kırmızı çizgilerin olduğu sınırdan çıkartılması. Robotik Parsiyel Nefrektomi ya da Robotik Nefron-koruyucu Tümör Eksizyonu

Robotik Parsiyel Nefrektomi cerrahisini izlemek için TIKLAYIN.

Klinikte kullanılan başlıca Tirozin Kinaz İnhibitör’leri ve etki odakları aşağıda özetlendiği şekildedir (Tablo-1).

Tablo-1:

İlaç	Hedef Reseptör	Kullanım Alanı	Özellikleri
Sunitinib (Sutent)	VEGF-R, PDGF-R	1. Basamak Metastatik RCC tedavisi	En yaygın ve en iyi yanıt
Pazopanib (Votrient)	VEGF-R, PDGF-R, FGF-R	1. Basamak Metastatik RCC tedavisi	Sutinitib’e benzer etki Farklı yan etki profili
Axitinib (Inlyta)	VEGF-R	2. Basamak tedavi	Daga iyi seçin, daha iyi tolerans
Cabozantinib (Cabometyx)	VEGF-R, MEY, AXL	İleri RCC ve 1i veya 2. Basamak tedavi	MET/AXL blokajı ile direnç kırma etkisi
Lenvatinib + Everolimus	VEGF-R, FGF-R	2. Basamak kombinasyon tedavisinde	mTOR inhibitör ile sinerji etki
Tivozanib	VEGF-R1-2	Secilmiş olgularda	Düşük toksik etki