Sağlıklı bir hücrenin gelişmesi yaşamını sağlıklı şekilde sürdürmesi normal DNA gen yapısına bağlıdır ve bu esastır. Bazı durumlarda DNA yapısı hasarlanır veya mutasyona uğrar. Hücrede DNA hasarının tamir (DNA-HT) sistemi sağlıklı DNA yapısının devamlılığını sağlar. Bu DNA-HT mekanizmasındaki patolojik hasarlar DNA yapısının tamir edilememesine ve hücrelerin bozulmasına ve farklı yapılaşmalara sapmasına neden olur. İşte bu şekilde DNA-HT mekanizmasının bozulması da metastatik kastrasyona dirençli prostat kanseri gelişiminde önemli rol oynayan faktörlerden birisidir.

Lokal Prostat Kanseri hastalarında bile DNA-HT mekanizmasının bozuk olması ileri dönemlerde ilerleyici ve öldürücü prostat kanseri riskine sahip olguların tespitinde önem arz edebilir.

Yapılan çalışmalarda ilerlemiş ve metastatik prostat kanseri olgularında BRCA-2 gen delesyonu varlığı gösterilmiştir. 13q kromozomunda yer alan BRCA-2 geni RB-1 genine oldukça yakındır. Rb-1 ve BRCA-2 gen yapılarının beraber hasarı kanserin yenilemeden kansersiz yaşam süresinde kısalmaya neden olabilmektedir.

Son dönemde özellikle agresif hızlı seyreden prostat kanseri olgularında BRCA-2 ve RB-1 genomik kayıpları önemi araştırma konusu olarak gündeme gelmiştir.

BRCA-2 kaybı kastrasyona dirençli prostat kanserine yol açan önemli bir neden olabilirken, her iki genomik yapının şe zamanlı kayıpları epitelyal-mezankimal hücre geçişi adı verilen dokulara ilerleme yapısını arttırarak ile daha agresif ve dirençli prostat kanserine neden olabilmektedir.

PARP (Poli ADP Riboz Proteini) DNA kırılmalarında ve hasarlarında tamir görevi gören genetik yapısal proteinlerdir. Kanser hücreleri PARP yapılarını arttırarak DNA yapılarındaki hasarları onarırlar ve tedavilere direnç geliştirerek daha hızlı ve kontrolsüz çoğalmaya devam ederler. Günümüzde BRCA-2 ve RB-1 eş zamanlı gen hasarında biliyoruz ki prostat kanseri daha hızlı ilerliyor ve daha hızlı hormon tedavisine direnç hale geliyor. Ve hormon tedavisi olarak kullandığımız, testosteronu baskılayıcı tedavilere rağmen, çoğalmaya devama diyor ve bu şekilde kendisini en sık PSA değerinin serumda yükselmesi ile gösteriyor.

BRCA-2 and RB-1 gen delesyonu ve hormona dirençli Prostat Kanseri

Prostat kanseri teşhis edilmiş dokularda kanser hücrelerindeki BRCA-2 ve RB-1 gen delesyon araştırılarak, erken dönemde bu kanser yapısının hızla hormona direnç göstereceği, hızla kontrolden çıkacağı öngörülebilir. Bu gibi vakalarda PARP inhibitörü ilaçlar ile tedavinin erken başlaması klinik seyir sonuçlarını olumlu yönde etkileyebilir.

Olaparib adı verilen PARP inhibitörü ile yapılan TOPARP Faz II araştırmasında %88’e varan klinik yanıt elde edilmiş olması oldukça cesaretlendirici gözükmektedir.

Niraparib, Olaparib, Ramiparib, Rucaparib ve Talazoparib olarak kullanılan PARP inhibitörleri ile halen 20 bin üzerinde klinik araştırma devam etmektedir. Bunlardan cerrahi açısından dikkat çeken bir araştırma ise radikal prostatektomi öncesinde 90 günlük PARPi tedavisinin riskli kanser kontrolüne etkisinin değerlendirilmesidir. Önümüzdeki yıllarda BRCA-2 ve RB-1 gibi gen hasarlarına bağlı çok riskli prostat kanseri hastalarında da elimizdeki tedavi olanakları artacaktır.