Germ Hücreli Testis Kanserlerinde “hücresel sınıflama”

Germ hücreli testis kanserlerindeki aşağıda görülen histolojik sınıflama Dünya Sağlık Örgütü tarafından kullanılan sınıflamadır (1). Malign testiküler germ hücreli kanserlerin ‹%50’sinde kanser yapısı tek tip hücre tipinden oluşmaktadır ve bunların da %50’si seminomadır. Malign testiküler germ hücreli kanserlerin diğer bölümü ise farklı oranlarda birden fazla hücre tipinin kombinasyonundan oluşmaktadır. Bu hücrelerin histolojik yapısını metastaz özellikleri ve kemoterapiye olan yanıt özellikleri nedeniyle önem taşımaktadır. Poliembriyoma nadir görülen bir histolojik patern olup, mikst tümör gibi kabul edilmesine rağmen bazen tek bir histolojik tipmiş gibi sınıflanabilir.

1. İntratübüler germ hücre neoplazisi, sınıflanamayan (eski tabiriyle karsinoma in situ)
2. Malign pür germ hücreli tümör (tek hücre tipi içeren)
   • Seminoma
   • Embriyonal karsinoma
   • Teratoma
   • Koriyokarsinoma
   • Yolk sac tümörü
3. Malign mikst germ hücreli tümör (birden fazla hücre tipi içeren)
   • Embriyonal karsinoma ve Teratoma (bunlara ek olarak Seminoma olabilir/olmayabilir)
   • Embriyonal karsinoma ve Yolk sac tümörü (bunlara ek olarak Seminoma olabilir/olmayabilir)
   • Embrioyal karsinoma ve Seminoma
   • Yolk sac tümörü ve Teratoma (bunlara ek olarak Seminoma olabilir/olmayabilir)
   • Koriyokarsinoma ve diğer hücre tiplerinden herhangi birisi
4. Poliembriyoma

Testis Kanserinde Evreleme

TNM Sınıflaması
TNM sınıflaması, Amerikan Birleşik Kanser Komitesi (AJCC) tarafından oluşturulmuştur.

Primer tümör (T)
Primer tümörün özelliği radikal orşiektomi sonrasındaki patolojik değerlendirmede ortaya konduğu için patolojik evre olarak düşünülmelidir.

Bölgesel Lenf Nodları (N)

• Nx: Bölgesel lenf nodlarının durumu değerlendirilmemiştir.
• N0: Bölgesel lenf nodlarında metastaz yoktur.
• N1: Bölgesel alanda ≤2cmden ufak tek bir ya da birden fazla lenf nodülü vardır.
• N2: Bölgesel alanda 2-5 cm arasında bir tek nodül ya da ‹5 cm olan birden fazla nodül vardır.
• N3: >5 cm olan bir ya da daha fazla nodül vardır

Uzak Metastaz (M)

• Mx: Uzak metastaz varlığı değerlendirilememiştir.
• M0: Uzak metastaz yoktur
• M1: Uzak metastaz vardır
  • M1a: Bölgesel lenf nodları dışında ya da akciğerde metastaz vardır
  • M1b: Bölgesel lenf nodları dışındaki lenf nodları ve akciğer dışında da metastaz vardır.

Serum Tümör Markerleri (S)

• Sx: Marker düzeylerine bakılmamıştır.
• S0: Marker düzeyleri normal düzeydedir.
• S1: LDH normalin 1.5 katından az düzeyde
  Beta-HCG (mIU/ml) ‹ 5000
  AFP (ng/ml) ‹ 1000
• S2: LDH normalin 1.5-10 katı düzeyinde
  Beta-HCG (mIU/ml)‹ 5000-50.000
  AFP (ng/ml) ‹1000 -10.000
• S3: LDH normalin 10 katıdan fazla düzeyde
  Beta-HCG (mIU/ml) › 50.000
  AFP (ng/ml) › 10.000

AJCC EVRE GRUPLARI

Testis kanserinde prognoz

Tedavi planları özellikle testis kanserinin seminoma mı, yoksa non-seminoma mı olduğuna göre değişkenlik gösterir. Zira seminomalar özellikle radyoterapiye daha çok hassastır. Ayrıca, 660 metastatik seminomalı ve 5202 metastatik non-seminomalı hastanın retrospektif analizlerine göre uluslararası germ hücre tümör prognostik sınıflaması oluşturulmuştur. Bütün bu hastalardaki en önemli ortak özellik, hepsinin de ilk aldıkları kemoterapötik kombinasyonun cis-platin ya da carboplatin odaklı olmasıdır. Aşağıda gösterilen bu prognostik sınıflamalar 1997’den bu yana tüm dünyadaki birçok klinikte tedavi ve hasta izleminde kullanılmaktadır.

İyi prognoz

Non-seminoma

• Testis/retroperiton primer
• Akciğer metastaz yok
• Markerlerin seviyeleri iyi

Non-seminomaların %56’sını oluşturur. 5 yıllık progresyonsuz sağkalım %89, 5 yıllık sağkalım ise %92’dir.

Seminoma

• Herhangi bölgeden kaynaklı primer
• Akciğer metastazı yok
• Normal AFP, beta-HCG, LDH

Seminomaların %90’ı bu şekildedir. 5 yıllık hastalıksız sağkalım %82 iken, 5 yıllık sağkalım %86’dır.

Orta prognoz

Non-seminoma

• Testis/retroperiton primer
• Akciğer metastaz yok
• Markerlerin seviyeleri orta derecede yüksek

Non-seminomaların %28’ini oluşturur. 5 yıllık progresyonsuz sağkalım %75, 5 yıllık sağkalım ise %80’dir.

Seminoma

• Herhangi bölgeden kaynaklı primer
• Akciğer metastazı var
• Normal AFP, beta-HCG, LDH

Seminomaların %10’u bu şekildedir. 5 yıllık hastalıksız sağkalım %67 iken, 5 yıllık sağkalım %72’dır.

Kötü prognoz

Non-seminoma

• Mediastinal primer
• Akciğer dışında metastaz var.
• Markerlerin seviyeleri fazla derecede yüksek

Non-seminomaların %16’sını oluşturur. 5 yıllık progresyonsuz sağkalım %41, 5 yıllık sağkalım ise %48’dir.

Seminoma * Kötü prognoz sınıflaması yoktur.

Evrelerine göre tedaviler

Evre I Testis Kanseri

Evre-I Seminoma
Bu şekilde erken evredeki seminomlarda, radikal orşiektomi sonrası adjuvant bir tedavi uygulansın ya da uygulanmasın, kür oranı ›%95’dir.

Standart tedavi seçenekleri:

1. Radikal orşiektomi sonrası retroperitoneal alana radyoterapi uygulamaksınızın serum markerleri, akciğer grafisi (ACgr.) ve bilgisayarlı tomografi (BT) ile takip edilir. Yaklaşık 900 Evre-I Seminomalı hastada orşiektomi sonrası takip sonuçları bildirilmiştir. Tümör rekürrens oranı %15-20 iken, rekürrens olan bu hastalara uygulanan radyoterapi sonrası hemen hepsinde tam kür sağlanmıştır (1-3). Öyleyse tümüyle kür oranı adjuvant radyoterapi uygulanan grup hastalardakinden farklı değildir. 5 yıllık takipten sonra kanser rekürrensi nadir olmakla beraber, meydana gelebilir. Yakın takip yapılmalıdır.
2. Radikal inguinal orşiektomi sonrası tek doz karboplatin adjuvant kemoterapisi. 4 yıllık takiplerde orşiektomi ve adjuvant radyoterapi ile eşdeğer relapssız ve toplam sağkalım oranlarına sahip bir tedavi rejimi olarak ileri sürülmektedir (4).
3. Radikal inguinal orşiektomi sonrasında retroperitoneal alana radyoterapi. Birçok radyoterapist, orşiektomi sonrası lenfanjiografide ya da BT görüntülerinde lenf nodülü varlığı olmasa bile, %15 hastada takiplerde okült nodal hastalık geliştiğini ileri sürerek proflaktik dozda radyoterapiyi önermektedir (5,6).

Evre-I Non-seminoma
Evre-I non-seminoma yüksek oranda (>%95) kür sağlanabilen bir evredir. Eğer kişi için fertilite (çocuk olması) yaşamının ileri dönemlerinde önemliyse, sempatik zinciri koruyarak yapılan lenfadenektomi uygulanmalıdır.

Standart tedavi seçenekleri:

1. Radikal inguinal orşiektomi sonrasında retroperitoneal lenf nod disseksiyonu uygulanır. Özellikle son yıllarda laparoskopik olarak güvenilir şekilde uygulanan laparoskopik retroperitoneal lenfadenektomi ile, açık cerrahinin dezavantajları da en aza indirilmiş olmaktadır. Özellikel sinir koruyucu uygulanan laparoskopik retroperitoneal lenfadenektomi ile hemen bütün hastalarda, ameliyat öncesindeki gibi, ejakülasyon (boşalma) korunduğu için fertilite etkilenmemektedir. Ayrıca yapılan araştırmalarda sinir koruyucu lenfadenektominin standart uygulanan lenfadenektomiyle aynı oranda etkin olduğu gösterilmiştir (7,8). Cerrahi sonrası mutlaka hasta yakından takip edilmelidir. Retroperitoneal lenf nod disseksiyonu (RPLND) ile çıkartılan lenf nodlarının patolojik değerlendirme sonrasında Evre I olduğu ortaya konulan hastalıkta, takiplerde relaps olasılığı konusunda primer tümörde lenfatik/vasküler invasyon durumu bize çok önemli önbilgi verir. Geniş hasta sayısına sahip, Testiküler Kanser İntergrup Çalışması’nda vasküler invazyon olan primer tümörde relaps oranı %19 iken, vasküler invazyonu olmayan hastalarda relaps oranı %9 olarak gerçekleşmektedir (9). Orşiektomi sonrası yapılan değerlendirmede Evre-I olarak öngörülen ve koruyucu olarak retroperitoneal lenf nod disseksiyonu uygulanan hastaların %27’sinde lenf nodlarında metastatik yayılım varlığı söz konusudur. Bu aslında hastalığın patolojik olarak EvreII olduğu anlamına gelmektedir (10).
2. Radikal inguinal orşiektomi sonrasında, RPLND uygulanmadan, hastanın her 2 ayda bir, hikaye,fizik muayene, serum markerleri, BT (ilk 1 yıl için) ile yakından takip edilmesi (2). BT ile değerlendirme aralıkları tercihe göre farklılıklar gösterebilir. RPLND uygulanmamış bu hastalarda hastalık relapsinin 5 yıldan sonra bile gelişebildiği bilindiğinden, yakın takibin uzun süreli yapılması gereklidir. Bu şekilde sık aralıklarla yapılan yakın takip ve çok sık radyolojik değerlendirme nedeniyle maruz kalınan ışın miktarı yanında, sosyal yaşantıdaki etkilenme ve bu takibin ekonomik yükü de mutlaka sorgulanmaladır.

Bilimsel veriler özellikle primer tümörde lenfatik ve venöz invazyon varlığı relaps riskini arttırırken, matür teratom varlığında bu risk daha az olmaktadır (11). Bazı araştırıcılar, primer tümörde embriyonal hücre histolojisinin relaps riskini arttırdığını, bu olgularda RPLND uygulanamsı gerektiğini ileri sürmektedir (12,13). 3 kür Cisplatin, Bleomisin, Etoposid (BEP) adjuvant kemoterapisi özellikle relaps riski yüksek hastalarda verilebilir (vasküler invazyon varlığında ve histolojik tipe göre %50’ye varan oranlarda relaps riski ortaya konulabilir). Yüksek riskli olan olgularda adjuvant BEP kemoterapisi sonrasında relaps oranı %5 iken, BEP tedavisi almayan olgularda bu oran %50 olarak tespit edilmiştir (14).

Evre II Testis Kanseri

Evre-II Seminoma:
Evre II seminomalar, tedavi planı ve prognoz öngörüsü açısından, “bulky” ve “non-bulky” hastalık olarak ikiye ayrılır. “Bulky” hastalıkta tanımlanan BT’de >5 cm. retroperitoneal nodal kitledir.
Non-bulky Evre-II hastalıkta, 30-36 Gy radyoterapi ile kür oranı %90’dan fazladır. (15). Bununla beraber, bulky hastalıkta radyoterapi ile kombine Cis-platin içeren kemoterapi de oldukça etkili sonuçlara sahiptir. Her iki tür tedavi seçeneğinden sonraki takiplerde, 3 cm. ve üzerindeki rezidüel kitle varlığında kitlenin çıkartılması önerilir. Kitle boyutuna göre, öncelikli olarak laparoskopik olarak çıkartılmasını önermekteyim. Bu laparoskopik yaklaşım açık cerrahiye oranla oldukça avantaj (kısa iyileşme süre, daha az ameliyat sonrası ağrı ve komplikasyon, daha az kanama, daha kozmetik) sağlamaktadır.

Standart tedavi seçenekleri
Non-bulky hastalığı olanlarda,

1.    Radikal orşiektomi sonrasında retroperitoneal alana ve ipsilateral pelvik alana radyoterapi uygulanmasıdır. Eldeki veriler bu tip olgularda proflaktik olarak mediastinuma ve boyuna radyoterapi uygulanmasından vazgeçilmesini göstermektedir (16).

Bulky hastalığı olanlarda, 1.    Radikal orşiektomi sonrasında ya Cis-platin temelli kemoterapi kombine edilir ya da radyoterapi uygulanır (17,18). Bulky hastalıkta uygulanan radyoterapi sonrası relaps riski, non-bulky hastalıktan sonra uygulanan radyoterapiden sonra görülen relaps riskinden oldukça fazladır. Bu nedenle bulky hastalığı olanlarda primer olarak kemoterapi önerilmesi daha tercih edilmektedir (19).

Evre-II Non-seminoma:

Evre-II non-seminoma oldukça yüksek oranda (>%95) kür elde edilebilen kanserlerdir. Genellikle bu evrede bu tekiniğin uygulanacağı hasta sayısısının az olmasına rağmen, eğer fertilite hasta için çok önemli bir faktör ise, sempatik zinciri koruyarak yapılacak tümörlü nodların laparoskopik olarak komple çıkartılması uygulanabilir (20,21). Birçok hastada bu teknik ile ameliyat sonrası ejakülasyon korunacaktır. Birçok hastada kemoterapi başlamadan önce radikal orşiektomi yapılır. Eğer teşhis nodlara yapılan biopsi ile konulmuş ise, kemoterapiye hemen başlanabilir. Bunun ardından orşiektomi uygulanır.

Standart tedavi seçenekleri:

1. Radikal orşiektomi sonrasında, fertiliteye yönelik koruyucu olan yada olmayan şekilde retroperitoneal lenf nod disseksiyonu uygulanması ve sonrasında yakın takip. BU yakın takipte mutlaka fizik muayene, Acgr., serum markerleri değerlendirilir. RPLND ile özellikle 6’dan az tümör pozitif lenf nodu ve tüm lenf nodları 2 cm.den küçük olan ve patolojik olarak lenf nodunda ekstrakapsüler yayılımı olmayan hastalarda, RPLND sonrasında, sadece yakın takip uygulanarak, kemoterapinin relaps sonrasına saklanması bir seçenek olarak düşünülebilir. Bu şekilde (RPLND + takip, kemoterapi yok) tedavi edilen hastalarda tümör relaps oranı %20-30 civarında olmaktadır. Relapsların tümünde de kemoterapi sonrasında kür sağlanmaktadır (22). Eğer RPLND sonrasında serum merkaerleri normal seviyelere dönmez ise, bu hastalara kemoterapi uygulanmalıdır (23). Primer tümörde lenfatik ve venöz invazyon durumu, buradaki relaps riski açısından fikir vericidir. Oldukça geniş bir hasta grubunu kapsayan Testis Kanser İntergrup Araştırması’nda (24) primer tümörde vasküler invazyon olanlarda RPLND sonrasında relaps oranı %64 olarak verilirken, vasküler invazyon olmayanlarda bu oran %24’dür.
2. Radikal orşiektomi sonrasında, RPLND uygulanır ve sonrasında kemoterapi verilir. Bu şekilde değerlendirilen çalışmalarda iki tip kemoterapi verilmiştir (Cis-platin, Vimblastin ve Bleomisin (PVB) ya da Vinblastin, Daktinomisin, Bleomisin, Siklosporin,Cis-platin (VAB-VI). Bu tedavi yaklaşımında relaps %95 oranında önlenmektedir. Bu serilerde RPLND sonrasında takip edilen ve kemoterapi verilemeyen hastalarda relaps oranı %49 olarak verilirken, relaps olan hastalara relaps sonrası uygulanan kemoterapi ile büyük ölçüde kür sağlanmıştır. Bu veri ile relaps olduğunda kemoterapinin verilmesi fikrini güçlendirmektedir (25,26).
3. Radiakl orşiektomi ve sonrasında kemoterapi verilir. RPLND, kemoterapi sonrasında eğer rezidüel kitle varsa uygulanır. Bu seçenek, klink muayenede, lenfanjiografide ya da BT’de büyük retroperitoneal kitlesi olanlarda ve cerrahi olarak rezeksiyonu sorunlu olgularda tercih edilebilecek bir seçenektir. Kemoterapi rejimleri olarak
   • BEP (Bleomisin, Etoposid, Cis-platin) 3 kür
   • EP (Etoposid ve Cis-platin) 4 kür
   • PVB (Cis-platin, Vinblastin, Bleomisin)
   • VAB VI (Vinblastin, Daktinomisin, Bleomisin, Siklosporin, Cis-platin)
   • VPV (Vinblastin, Cis-platin, Etoposid)

PVB ile BEP karşılaştırıldığı klinik araştırmalarda ikisininde etkinliği eşit ancak BEP ile toksik etki daha az (23,27).

Kemoterapi sonrasında komplet bir yanıt elde edilemezse, rezidüel kitle çıkartılmalıdır.

Kaynaklar:

1. Gospodarwicz MK, Sturgeon JF, Jewett MA: Early stage and advanced seminoma: role of radiation therapy, surgery, and chemotherapy. Semin Oncol 25 (2): 160-73, 1998.[
2. Francis R, Bower M, Brunström G, et al.: Surveillance for stage I testicular germ cell tumours: results and cost benefit analysis of management options. Eur J Cancer 36 (15): 1925-32, 2000.
3. Choo R, Thomas G, Woo T, et al.: Long-term outcome of postorchiectomy surveillance for Stage I testicular seminoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 61 (3): 736-40, 2005.
4. Oliver RT, Mason MD, Mead GM, et al.: Radiotherapy versus single-dose carboplatin in adjuvant treatment of stage I seminoma: a randomised trial. Lancet 366 (9482): 293-300, 2005 Jul 23-29.
5. Stutzman RE, McLeod DG: Radiation therapy: a primary treatment modality for seminoma. Urol Clin North Am 7 (3): 757-64, 1980.
6. Duchesne GM, Horwich A, Dearnaley DP, et al.: Orchidectomy alone for stage I seminoma of the testis. Cancer 65 (5): 1115-8, 1990.
7. Foster RS, McNulty A, Rubin LR, et al.: The fertility of patients with clinical stage I testis cancer managed by nerve sparing retroperitoneal lymph node dissection. J Urol 152 (4): 1139-42; discussion 1142-3, 1994.
8. Foster RS, Donohue JP: Surgical treatment of clinical stage A nonseminomatous testis cancer. Semin Oncol 19 (2): 166-70, 1992.
9. Sesterhenn IA, Weiss RB, Mostofi FK, et al.: Prognosis and other clinical correlates of pathologic review in stage I and II testicular carcinoma: a report from the Testicular Cancer Intergroup Study. J Clin Oncol 10 (1): 69-78, 1992.
10. Klepp O, Olsson AM, Henrikson H, et al.: Prognostic factors in clinical stage I nonseminomatous germ cell tumors of the testis: multivariate analysis of a prospective multicenter study. Swedish-Norwegian Testicular Cancer Group. J Clin Oncol 8 (3): 509-18, 1990.
11. Alexandre J, Fizazi K, Mahé C, et al.: Stage I non-seminomatous germ-cell tumours of the testis: identification of a subgroup of patients with a very low risk of relapse. Eur J Cancer 37 (5): 576-82, 2001.
12. Klepp O, Olsson AM, Henrikson H, et al.: Prognostic factors in clinical stage I nonseminomatous germ cell tumors of the testis: multivariate analysis of a prospective multicenter study. Swedish-Norwegian Testicular Cancer Group. J Clin Oncol 8 (3): 509-18, 1990.
13. Colls BM, Harvey VJ, Skelton L, et al.: Results of the surveillance policy of stage I non-seminomatous germ cell testicular tumours. Br J Urol 70 (4): 423-8, 1992.
14. Pont J, Albrecht W, Postner G, et al.: Adjuvant chemotherapy for high-risk clinical stage I nonseminomatous testicular germ cell cancer: long-term results of a prospective trial. J Clin Oncol 14 (2): 441-8, 1996.
15. Classen J, Souchon R, Hehr T, et al.: Radiotherapy for early stages testicular seminoma: patterns of care study in Germany. Radiother Oncol 63 (2): 179-86, 2002.
16. Classen J, Schmidberger H, Meisner C, et al.: Radiotherapy for stages IIA/B testicular seminoma: final report of a prospective multicenter clinical trial. J Clin Oncol 21 (6): 1101-6, 2003.
17. Loehrer PJ Sr, Birch R, Williams SD, et al.: Chemotherapy of metastatic seminoma: the Southeastern Cancer Study Group experience. J Clin Oncol 5 (8): 1212-20, 1987.
18. Friedman EL, Garnick MB, Stomper PC, et al.: Therapeutic guidelines and results in advanced seminoma. J Clin Oncol 3 (10): 1325-32, 1985.
19. Mason BR, Kearsley JH: Radiotherapy for stage 2 testicular seminoma: the prognostic influence of tumor bulk. J Clin Oncol 6 (12): 1856-62, 1988.
20. Lange PH, Narayan P, Fraley EE: Fertility issues following therapy for testicular cancer. Semin Urol 2 (4): 264-74, 1984.
21. Donohue JP, Foster RS, Rowland RG, et al.: Nerve-sparing retroperitoneal lymphadenectomy with preservation of ejaculation. J Urol 144 (2 Pt 1): 287-91; discussion 291-2, 1990.
22. Richie JP, Kantoff PW: Is adjuvant chemotherapy necessary for patients with stage B1 testicular cancer? J Clin Oncol 9 (8): 1393-6, 1991.
23. Williams SD, Birch R, Einhorn LH, et al.: Treatment of disseminated germ-cell tumors with cisplatin, bleomycin, and either vinblastine or etoposide. N Engl J Med 316 (23): 1435-40, 1987.
24. Sesterhenn IA, Weiss RB, Mostofi FK, et al.: Prognosis and other clinical correlates of pathologic review in stage I and II testicular carcinoma: a report from the Testicular Cancer Intergroup Study. J Clin Oncol 10 (1): 69-78, 1992.
25. Bosl GJ, Gluckman R, Geller NL, et al.: VAB-6: an effective chemotherapy regimen for patients with germ-cell tumors. J Clin Oncol 4 (10): 1493-9, 1986.
26. Williams SD, Stablein DM, Einhorn LH, et al.: Immediate adjuvant chemotherapy versus observation with treatment at relapse in pathological stage II testicular cancer. N Engl J Med 317 (23): 1433-8, 1987.
27. Stoter G, Koopman A, Vendrik CP, et al.: Ten-year survival and late sequelae in testicular cancer patients treated with cisplatin, vinblastine, and bleomycin. J Clin Oncol 7 (8): 1099-104, 1989.